国际知名期刊JCIM以封面文章刊发我校师生研究论文

本网讯 （通讯员 任东明）近日，我校医学院刘森教授课题组在由美国化学学会（ACS）出版的国际知名期刊《化学信息与建模》（Journal of Chemical Information and Modeling，中科院SCI分区计算信息学1区）上发表研究论文，阐述了一个新的小分子共价配体的计算机辅助虚拟筛选和设计方法（http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.6b00334）。本论文意义突出、数据详实、逻辑缜密，因此在审稿过程中得到了审稿人的一致好评和推荐，整体上未做修改即被接受，并于8月22日作为当期“封面文章”正式刊发。

与蛋白质结合的小分子配体具有重要的价值，它们或者可以作为化学生物学的研究工具，或者可以成为治疗疾病的药物分子。近几十年来，计算机辅助药物设计已经成为发现和设计小分子配体的一个重要途径。然而，由于早期研究对蛋白质共价抑制剂的错误认识，长期以来所有计算机辅助药物设计工具都选择进行非共价小分子的对接计算，而规避共价小分子配体的对接和设计。但是近几年对临床药物的分析发现，1/3的临床小分子药物，包括阿司匹林、青霉素、氯吡格雷等，都是通过共价机制发挥作用。因此，发现和设计与靶标蛋白质共价结合的共价小分子配体成为一个新的重要研究方向。

近年，几乎所有主流计算机辅助药物筛选软件都进行了共价小分子配体对接计算的功能扩展。由于这些方法都是从小分子的角度出发，通过在非共价小分子配体对接计算的基础上，引入共价键形成的计算，因此导致算法非常复杂，并且通常只适用于特定的共价作用类型。刘森教授课题组另辟蹊径，在深入分析共价小分子配体结合机制的基础上，结合计算机辅助蛋白质设计的方法，选择从蛋白质的角度出发，提出了一个命名为“立体碰撞弱化受体”（Steric-clashes alleviating receptor，缩称SCAR）的计算筛选方法，用于共价小分子配体的筛选和设计。在此策略中，靶标蛋白中与小分子配体共价结合的残基被部分或整体“删除”，从而不对共价小分子配体的对接计算造成破坏性的空间位阻。刘森教授课题组通过全面详细的计算研究，证明该策略简单易行、适用性广泛，并在准确性方面优于之前发表的各种共价小分子配体对接方法。该工作还首次在理论上证明非共价结合对共价结合小分子的决定性作用。该课题组在此基础上，对多胺代谢调控网络中一个关键酶，腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AdoMetDC），开展了首个共价抑制剂的高通量筛选工作，并发现了三个具有全新结构的腺苷甲硫氨酸脱羧酶共价抑制剂。在此之前，所有新一代腺苷甲硫氨酸脱羧酶共价抑制剂都是底物类似物，结构单一，效果不显著。因此，这些新的腺苷甲硫氨酸脱羧酶共价抑制剂的发现具有重要的潜在研究和应用价值。

据了解，JCIM 每年刊发12期，每年文章发表总量约240篇。三峡大学2015届毕业研究生艾元宝为本论文第一作者。同时，该研究成果已经提交4项国家发明专利。

刘森教授课题组是一个多学科交叉的实验室，围绕生物医学问题，在研究中充分综合利用生物学、医学、计算机、数学、化学等多学科研究工具。近3年来，该课题组已经在蛋白质设计和药物设计方面取得一系列突出研究进展，在国际主流期刊发表多篇高水平研究论文，并已获授权国家发明专利6项。